感測光的聲音：以醫(yī)用光聲成像技術(shù) 解析人體組織

醫(yī)療影像技術(shù)提供我們觀察人體的獨(dú)特視角，對醫(yī)生診斷和疾病監(jiān)測來說大有裨益。從X光、磁振造影（MRI）到超音波，醫(yī)療影像技術(shù)種類繁多。在進(jìn)行生物組織成像時(shí)，設(shè)備的選擇取決于所需的影像對比度，并在分辨率與檢測深度之間做出取舍。


透視人體
光波可以產(chǎn)生高分辨率影像，例如用于內(nèi)視鏡或顯微鏡，但卻不能進(jìn)行長距離的無擾傳遞。當(dāng)深入組織時(shí)，光波會散射，導(dǎo)致影像模糊。高能X光卻是特例，能夠深入穿過組織，同時(shí)實(shí)現(xiàn)高分辨率成像，不過X光屬于高能量的游離輻射，因此應(yīng)用受限。

為了解決這些技術(shù)痛點(diǎn)，其他不需要依靠無擾光波傳遞的成像技術(shù)也在研究之列。我們都知道聲波就是以超音波成像技術(shù)來安全監(jiān)測腹中胎兒。這些機(jī)械波與具備類似頻率或波長的電磁波相比，更不容易產(chǎn)生散射，因此能傳遞到位于深層組織的目標(biāo)物。

然而，超音波影像的分辨率通常較低。磁振造影則是利用無線電波與人體的氫原子核作用，成像質(zhì)量與聲波類似，檢測深度佳，但分辨率有限。雖然磁振造影成像包含更多細(xì)節(jié)，但一般都是靜態(tài)且非實(shí)時(shí)截取的影像。此外，其操作繁瑣，經(jīng)常需要注射顯影劑來提升分辨率。

有項(xiàng)新技術(shù)就緊抓住了這些現(xiàn)有成像技術(shù)的軟肋，結(jié)合光波的高分辨率和聲波的深度傳遞能力，也就是所謂的光聲學(xué)（photoacoustics）。光聲成像技術(shù)（photoacoustic imaging；PAI）能在不需顯影劑或X光曝射的情況下，生成更微小血管的醫(yī)療影像，還能導(dǎo)入光譜學(xué)領(lǐng)域，利用光線與物體之間的作用來描述該物的光譜特征，這就是光聲光譜學(xué)（photoacoustic spectroscopy；PAS），例如可以用來識別生物分子，并根據(jù)特殊的光譜特征來這些監(jiān)測分子的濃度（圖一）。



 
圖一 : 醫(yī)學(xué)成像涵蓋較大范圍，僅以藍(lán)、紅、黃數(shù)個(gè)頻譜成份呈現(xiàn)，光學(xué)頻譜技術(shù)則呈現(xiàn)單一頻譜成份的完整光譜特征。

imec目前正在研究一項(xiàng)技術(shù)，希望能發(fā)揮光聲學(xué)在生醫(yī)領(lǐng)域的最大應(yīng)用潛能。imec光聲學(xué)研究計(jì)劃主持人暨資深科學(xué)家Hilde Jans，攜手波傳感器與制動(dòng)器研究計(jì)劃成員Xavier Rottenberg，將于本文探討半導(dǎo)體技術(shù)進(jìn)一步推動(dòng)光聲學(xué)發(fā)展的方法。

光聲學(xué)透過結(jié)合光波與聲波來產(chǎn)生影像，其根據(jù)是光聲效應(yīng)，由發(fā)明家貝爾于一百多年前發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)他注意到某些物質(zhì)在光的照射下會發(fā)出聲音訊號。這些物質(zhì)的分子在吸收光之后升溫，這些熱能進(jìn)而在分子開始膨脹、松弛并推擠周圍組織的時(shí)候產(chǎn)生壓力變化。這股壓力波或說是聲波可以被麥克風(fēng)（數(shù)組）偵測到，進(jìn)一步重建后實(shí)現(xiàn)高分辨率成像（圖二）。

Hilde Jans表示：「光聲學(xué)的優(yōu)勢在于技術(shù)重點(diǎn)是聲波，而非會在組織內(nèi)傳遞過程中衰減的光波。只有吸收光波的目標(biāo)分子或目標(biāo)物會選擇性地傳遞壓力波。這么一來，就可以在更深層或物質(zhì)混濁的結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生光學(xué)對比度高的影像，而且還不用熒光卷標(biāo)或標(biāo)記?！?br/>
她進(jìn)一步說明，透過調(diào)變雷射波束的波長，就能優(yōu)化目標(biāo)物的影像對比度，或者也能利用不同波長來呈現(xiàn)同一張影像的不同結(jié)構(gòu)。偵測血紅素的血氧飽和度就是個(gè)有趣應(yīng)用，充氧與減氧的血紅素會吸收不同波長的光波。這些特點(diǎn)也適用于光譜學(xué)，發(fā)展出一項(xiàng)技術(shù)，不僅影像背景數(shù)值歸零，偵測限制也更自由。將光波照射在樣本上時(shí)，只要存在微量分子并吸收光波，就會產(chǎn)生聲波。



 
圖二 : 運(yùn)用光聲原理，當(dāng)光波撞擊組織時(shí)，吸收光的分子會因?yàn)闊崮芏蛎浰沙?，這些振動(dòng)會產(chǎn)生壓力波，進(jìn)而受到偵測并重建成醫(yī)療影像。

高感測系數(shù)的超音波麥克風(fēng)
Hilde Jans指出：「利用半導(dǎo)體技術(shù)，就能把高靈敏度的麥克風(fēng)和高頻譜純度的光源都整合到芯片上，進(jìn)一步提升光聲感測技術(shù)。偵測器方面，勢必要開發(fā)高感測系數(shù)的超音波麥克風(fēng)大規(guī)模數(shù)組，而且具備高帶寬的讀取性能。光聲訊號會因?yàn)榻M織衰減而變得非常微弱，所以麥克風(fēng)的靈敏度越高、噪聲越小，就更能延伸影像的偵測深度?！?br/>

愛美科正在開發(fā)的光學(xué)機(jī)械超音波傳感器是最先進(jìn)的光聲學(xué)與超音波成像技術(shù)，將聲波轉(zhuǎn)換為可測量的光訊號時(shí)，運(yùn)用的是光學(xué)機(jī)械波導(dǎo)，而非壓晶體管（圖三）。這套新方法與其它同尺寸的壓電組件相比，能夠達(dá)到百倍的偵測深度，實(shí)現(xiàn)更多應(yīng)用，像是穿顱骨的頭部功能性造影，壓力波在傳遞時(shí)會經(jīng)過骨頭，導(dǎo)致嚴(yán)重衰減，偵測到的數(shù)值會非常小。



 
圖三 : 愛美科光學(xué)機(jī)械超音波傳感器的掃描式電子顯微鏡影像與截面圖。

此外，這些小型傳感器可以設(shè)計(jì)成小間距數(shù)組，輕松與光子多任務(wù)器在芯片上整合，開啟發(fā)展微型導(dǎo)管等新興應(yīng)用的契機(jī)。


發(fā)出聲音的光
就成像應(yīng)用來說，光源通常包含一個(gè)或幾個(gè)波長。目標(biāo)物會吸收具備特定波長的光波。第二或第三種波長則能作為輔助，建構(gòu)目標(biāo)物的背景影像。醫(yī)療成像用的光源具備高能量，才能確保傳遞的能量密度足以生成大面積組織（大約1cm3）的影像。這些能量最終必須促使光線產(chǎn)生振動(dòng)。分子只發(fā)生熱膨脹的話并不會產(chǎn)生壓力波，還必須松弛。只有在光波振動(dòng)而導(dǎo)致分子交替膨脹與松弛時(shí)，才能偵測到聲波。

光譜學(xué)應(yīng)用的需求則不同。我們需要的是可調(diào)頻光源，或是具備較寬波長范圍的光源，才能進(jìn)行調(diào)變，產(chǎn)生聲波訊號。然而，進(jìn)行調(diào)變時(shí)通常需要針對不同波長截取多張影像，導(dǎo)致成像時(shí)間延長，過程中樣本如果移動(dòng)，還會發(fā)生誤差。雙光梳雷射（dual comb laser）解決方案智慧簡便，能夠解決這些問題，目前也在進(jìn)行針對光聲學(xué)應(yīng)用的研究。

光學(xué)頻譜梳或光頻梳（optical frequency comb）能夠同步發(fā)射上千個(gè)不同的光譜頻段，波束之間平均分隔，相距緊密，就像梳子一樣（圖四）。雙光梳光源的兩道波束相互整合，其中一個(gè)頻率經(jīng)調(diào)變后，與另一個(gè)之間產(chǎn)生些微偏移。這些成對的光梳會相互干擾，產(chǎn)生撞擊（beating），麥克風(fēng)就能偵測到撞擊聲。

每對光梳的平均光頻會經(jīng)過調(diào)變，以特定的聲頻呈現(xiàn)，也就是說被吸收的光譜會復(fù)制為聲波。以綠光的成對光梳（comb pair）為例，綠光的平均光頻會被目標(biāo)物吸收，發(fā)出特定的聲音，而該音頻會與成對光梳彼此之間的頻率差相同。如果麥克風(fēng)接收到綠光的聲頻，就能在該光頻上看到峰值。



 
圖四 : 雙光梳光波之間的頻率具備些許差異，彼此作用后會產(chǎn)生撞擊，在光波被物體吸收時(shí)，麥克風(fēng)可以偵測到具備特定聲頻的撞擊聲。

imec與其位于比利時(shí)根特大學(xué)的光子學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作，近期開發(fā)出一種能與芯片整合的鎖模激光技術(shù)（圖五）。鎖模雷射（mode-locked laser）是雙光梳應(yīng)用最常見的脈沖產(chǎn)生技術(shù)。芯片上整合方法（on-chip integration）能實(shí)現(xiàn)微型化、性能穩(wěn)健且低成本的激光脈沖產(chǎn)生技術(shù)。目前采用硅基平臺的研究成果顯示，因?yàn)楣璨谋旧聿▽?dǎo)損耗較大，且對溫度變化敏感，在脈沖能量、噪聲和穩(wěn)定性上的性能受限。


 
圖五 : imec與根特大學(xué)光子學(xué)研究團(tuán)隊(duì)連手設(shè)計(jì)整合于氮化硅平臺的鎖模雷射組件。

imec的整合式鎖模雷射組件以氮化硅（SiN）制造。氮化硅是主要的光子整合平臺之一，與例如硅材相較，具有超低的波導(dǎo)損耗和低溫度敏感度的特性。

imec致力于開發(fā)高脈沖能量、低噪聲且能芯片整合的鎖模激光技術(shù)，以作為雙光梳光聲頻譜應(yīng)用的解決方案，而此次對氮化硅材料的研究是一大進(jìn)展。


雷射光源的頻譜
「雙光梳激光技術(shù)就像是脈沖光源領(lǐng)域的勞斯萊斯，不是所有的應(yīng)用都適用這樣奢華的光源?！筙avier Rottenberg解釋：「以二氧化碳為例，當(dāng)脈沖波長為4.3μm時(shí)，其吸收峰值很高，利用簡便的完全吸收黑體輻射器，持續(xù)發(fā)射寬帶光波，就能進(jìn)行偵測。但其實(shí)二氧化碳是特例，一般來說，對混雜類似成份的物體進(jìn)行較復(fù)雜的偵測時(shí)，適用的光譜儀必須具備良好光源，運(yùn)用的是例如量子級聯(lián)雷射數(shù)組（quantum cascade laser）或雙光梳雷射這種窄帶寬?！?br/>
他接著補(bǔ)充，除了這些高階光源，imec也在研究基于發(fā)光二極管（LED）的中階技術(shù)。LED的成本低、性能穩(wěn)定且容易使用，不論是成像或光譜學(xué)應(yīng)用，都是很有潛力的解決方案。但其技術(shù)挑戰(zhàn)，在于無法和雙光梳雷射一樣立刻發(fā)射光譜。

透過整合2~6個(gè)LED就能產(chǎn)生初步的光譜，雖然用這個(gè)方法來解決吸收峰值的問題還是有難度，但如果把影像背景和其他處理技術(shù)納入考慮，還是有機(jī)會突破。目前imec主要在研究可見光譜的LED芯片上數(shù)組。


應(yīng)用空間
光聲成像和光聲光譜技術(shù)是用于生醫(yī)領(lǐng)域的新興非侵入式技術(shù)，可以彌補(bǔ)現(xiàn)有設(shè)備的缺點(diǎn)（圖六）。Xavier Rottenberg總結(jié)：「光聲技術(shù)特別適合用在血管和血氧飽和的成像，因?yàn)榧t血球中的攜氧成份，也就是血紅素，具備明顯的光聲特征，因此，經(jīng)常依據(jù)血管新生現(xiàn)象來作出判定的腫瘤診斷就是合適應(yīng)用?！?br/>


 
圖六 : 光聲學(xué)能夠?qū)崿F(xiàn)非侵入式、高分辨率的生醫(yī)感測應(yīng)用。

研究團(tuán)隊(duì)也特別嘗試將光聲成像當(dāng)作乳房攝影的替代方案，目前檢驗(yàn)乳癌的主要方法就是乳房攝影，但過程可能會造成疼痛，還必須面臨X光曝露，乳房組織密集也使得偵測腫瘤更加困難。光聲造影可以達(dá)到5~10cm的偵測深度，無需有害輻射，而且只要調(diào)整光源為血紅素的吸收頻率，就能獲得腫瘤周圍新生血管網(wǎng)的清晰影像。其他成像應(yīng)用包含腦部功能性造影、動(dòng)脈硬化偵測，還有眼底攝影。

「光聲光譜技術(shù)則可用來偵測血管的生物指標(biāo)，例如皮質(zhì)醇，或用于呼吸分析。不過真正令人夢寐以求的『圣杯』是非侵入式血液葡萄糖感測應(yīng)用，這對糖尿病患者來說至關(guān)重要?！?br/>
Rottenberg說道：「要實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)應(yīng)用的挑戰(zhàn)艱巨，因?yàn)槠咸烟堑挠嵦柾ǔ６己芪⑷?，主要因?yàn)槿梭w皮膚狀態(tài)各異，還會受到環(huán)境影響而產(chǎn)生變化。如果能開發(fā)出高性能的葡萄糖傳感器，就能了解葡萄糖的代謝機(jī)制及其濃度變化，因?yàn)橛嵦栕儚?qiáng)就代表濃度變高。最重要的是，未來可能就不用再用手指探針采血了?！?br/>
（作者Hilde Jans為imec經(jīng)理、Xavier Rottenbergg博士在imec主持以波導(dǎo)為基礎(chǔ)的感測與驅(qū)動(dòng)的各項(xiàng)活動(dòng)；編譯／吳雅婷）