從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)，這家公司讓“餓死癌細(xì)胞”成為可能

“正是癌癥轉(zhuǎn)移殺死了 90％的患者?！?薩爾瓦多?阿茲納爾?貝尼塔（Salvador Aznar Benitah）在接受采訪時(shí)說。

他是西班牙生物技術(shù)公司 Ona Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱 “Ona”）的科學(xué)聯(lián)合創(chuàng)始人，也是西班牙 ICREA 研究所教授和 IRB 醫(yī)院干細(xì)胞和癌癥實(shí)驗(yàn)室組長(zhǎng)。

貝尼塔正帶領(lǐng)著 Ona 公司團(tuán)隊(duì)研究通過靶向轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞（Metastasis-Initiating Cells,MIC）上特定受體蛋白 CD36 來治療轉(zhuǎn)移性癌癥。這項(xiàng)研究不僅讓他的文章成為 Nature 2017 年 1 月被引用次數(shù)最多的論文之一，還讓成立僅一年的 Ona 成為歐洲 2020 年度獲得最高 A 輪融資額的公司之一。

對(duì)貝尼塔研究高關(guān)注的背后，是轉(zhuǎn)移性癌癥治療的艱難。數(shù)據(jù)顯示，包括前列腺癌、乳腺癌、腎臟癌、卵巢癌等在內(nèi)的局部器官癌癥，患者在接受治療后的五年生存率已超過 90％。但大多數(shù)癌癥只有在腫瘤擴(kuò)散到身體其他部位后才能被診斷出來，腫瘤轉(zhuǎn)移的患者生存率直線下降，僅達(dá) 12%。

“目前針對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥尤其是轉(zhuǎn)移性癌癥的后線治療，往往缺乏有效的治療****物。主要受到了靶點(diǎn)的有效性、成****困難程度、****物與靶點(diǎn)的親和力、****物安全性等多種因素的限制”，腫瘤領(lǐng)域臨床專家張惠軍說。張惠軍在腫瘤領(lǐng)域擁有多年臨床研究經(jīng)驗(yàn)，目前是云頂新耀高級(jí)副總裁，云頂新耀此前引進(jìn)的、治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新**** Sacituzumab govitecan 在中國(guó)進(jìn)展順利，研發(fā)該****的公司在幾個(gè)月前被吉利德高價(jià)收購(gòu)。

張惠軍進(jìn)一步解釋了轉(zhuǎn)移性癌癥****物研發(fā)困難的原因，“主要是由于腫瘤生物學(xué)機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜：腫瘤存在異質(zhì)性，單一靶點(diǎn)可能無法解決問題；腫瘤可以通過進(jìn)化出新的突變而產(chǎn)生耐****；腫瘤與正常細(xì)胞之間具有很強(qiáng)的相似性，****物往往在殺傷腫瘤組織的同時(shí)不可避免的損傷正常組織；實(shí)體瘤具有復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境阻止****物以及免疫治療細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織等?！?/span>

“這也是為什么靶向****物、免疫療法方興未艾的今天，雖然部分腫瘤患者的生存得到了明顯的改善，但仍無法真正意義上實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤的治愈?！?/span>

CD36 的 “雙重身份”

尋找到有效靶點(diǎn)是****物研發(fā)的重要一步。貝尼塔則找到了一個(gè)關(guān)鍵分子：脂肪酸受體 CD36，并證明了它成為新靶點(diǎn)的潛力。CD36 是由 CD36 基因編碼的蛋白，也被稱為脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT），與脂肪酸代謝和腸道內(nèi)脂肪加工有關(guān)。

經(jīng)過貝尼塔等人的研究發(fā)現(xiàn)，CD36 具有 “雙重身份”：它既可能是鑒定轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的 “標(biāo)簽”，也可能是癌癥轉(zhuǎn)移的 “幫兇”。

鑒定出轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞對(duì)開發(fā)抗轉(zhuǎn)移****物具有重要臨床意義。轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞是一類能夠影響癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的細(xì)胞，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移往往就是從這些細(xì)胞開始，但棘手的是，轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞難以識(shí)別和追蹤。

貝尼塔團(tuán)隊(duì)在不同侵襲性程度的口腔癌病人的樣品中發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移性 CD36 + 細(xì)胞。通過讓不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤表達(dá) CD36，他們發(fā)現(xiàn)這些癌細(xì)胞具備了轉(zhuǎn)移的能力；而使用中和抗體抑制 CD36 后，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移幾乎被抑制，并且已有的癌細(xì)胞有所減少。

重要的是，他們?cè)诳谇话?、乳腺癌、卵巢癌等多種轉(zhuǎn)移性腫瘤試驗(yàn)中也得出同樣結(jié)論：這些癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移也依賴于 CD36。因此通過檢測(cè) CD36 可以將轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞與其他的腫瘤細(xì)胞區(qū)分開來。

過往的研究顯示，CD36 會(huì)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸，所以貝尼塔團(tuán)隊(duì)又研究了脂肪代謝在幾種口腔腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞更 “愛吃” 脂肪，CD36 正通過轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸來為癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供 “燃料”。

這兩個(gè)特點(diǎn)讓 CD36 有可能成為抗癌****物的潛在新靶點(diǎn)。

貝尼塔說：“這或許是我們首次在癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域中尋找到具有治療潛力的靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究證實(shí)了阻斷 CD36 蛋白后具有抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)，我們所有測(cè)試結(jié)果都取得了類似的結(jié)果。當(dāng)我們給這些小鼠接種腫瘤細(xì)胞時(shí)，抑制 CD36 就會(huì)完全清除它們的轉(zhuǎn)移潛力。注射阻斷 CD36 的抗體到已建立轉(zhuǎn)移瘤的小鼠體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致 20% 的小鼠完全清除轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)比其他小鼠，阻斷 CD36 的小鼠的轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量和大小發(fā)生了 80%-90% 的顯著下降?！?016 年年底，貝尼塔團(tuán)隊(duì)將此研究結(jié)果發(fā)表在 Nature 之上，引起了癌癥治療領(lǐng)域眾多學(xué)者的關(guān)注。

普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系 Yibin Kang（康毅濱）教授在文章 Lipid Metabolism Fuels Cancer’s Spread 中評(píng)價(jià)說，“他們證明了脂肪酸受體 CD36 具有鑒定出轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的潛力，可作為具有高轉(zhuǎn)移起始潛力腫瘤細(xì)胞的有效標(biāo)志物。同時(shí)，他們的研究也突顯了脂質(zhì)代謝在癌癥轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的研究具有重要意義?！?/span>

走出實(shí)驗(yàn)室

數(shù)據(jù)顯示，全球癌癥****物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將在 2023 年增長(zhǎng)至 2167 億美元，其中轉(zhuǎn)移性癌癥治療占據(jù)著重要部分。國(guó)內(nèi)外眾多****企也在不斷嘗試研發(fā)治療轉(zhuǎn)移性癌癥的****物，只是上市者寥寥。

一邊是大量未被滿足的臨床需求，一邊是轉(zhuǎn)移性癌癥****物的研發(fā)艱難，貝尼塔決定將實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

經(jīng)過兩年多的時(shí)間打磨，貝尼塔終于將實(shí)驗(yàn)室中的研究成果帶到了產(chǎn)業(yè)中。在 ICREA 研究所、IRB Barcelona 生物醫(yī)學(xué)研究所的支持下，貝尼塔與瓦萊麗?范胡倫（Valerie Vanhooren）在 2019 年共同創(chuàng)辦了 Ona，專門研究和開發(fā)針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞和脂質(zhì)代謝的治療性生物制劑。

3000 萬歐元的 A 輪融資，讓 Ona 成為歐洲 2020 年度獲得最高 A 輪融資額的公司之一。Alta Life Sciences、Ysios Capital、Bpifrance-InnoBio 2、Asabys Partners 和 Fund + 等西班牙及歐洲知名投資機(jī)構(gòu)均在 Ona 的投資者名單中。其中，Alta Life Sciences 是硅谷生命科學(xué)領(lǐng)域先驅(qū)風(fēng)險(xiǎn)投資公司 Alta Partners 設(shè)立在巴塞羅那的基金。Alta Partners 自 1996 年以來投資了 Kite（已被吉利德收購(gòu)）、Be Biopharma 等 150 多家公司。在 2013 年和 2014 年被 CB Insights 評(píng)為全球生命科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)投資三大公司之一。

Ysios Capital 的執(zhí)行合伙人喬爾?讓?邁雷特（Jo?lJean-Mairet）說：“ Ona Therapeutics 建立在巴塞羅那世界領(lǐng)先的科研機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)之上。過去幾年，我們對(duì)約 600 家活躍于腫瘤學(xué)領(lǐng)域的公司進(jìn)行了評(píng)估，而 Ona Therapeutics 的獨(dú)特性及其對(duì)患者的潛在影響尤其突出，我們非常高興能提供支持?！?Ysios Capital 是一家西班牙領(lǐng)先風(fēng)險(xiǎn)投資公司，管理著 3.46 億歐元（合 4.21 億美元）資金。

瓦萊麗?范胡倫表示， “我們非常高興吸引如此強(qiáng)大的投資者集團(tuán)，這筆資金讓 Ona 能夠完成多種腫瘤類型****物的臨床前開發(fā)。目前，我們正在開發(fā)具有治療多種類型轉(zhuǎn)移性癌癥潛力的新療法，預(yù)計(jì)將在 2023 年開始主要候選****物首次臨床研究?！?/span>

自完成 A 輪融資后，Ona 正在努力成長(zhǎng)為一個(gè)國(guó)際化公司。范胡倫說：“我們想打破‘因?yàn)?Ona 在西班牙，所以很小，落后于歐洲’的看法?！?/span>