曝Tome Biosciences陷入困境，張鋒學(xué)生創(chuàng)辦，9個(gè)月前完成超2億美元融資

據(jù)多位知情人士透露，基因編輯初創(chuàng)公司 Tome Biosciences 正在陷入困境，即使該公司在 9 個(gè)月前剛完成 2.13 億美元融資。

據(jù)美國健康醫(yī)療專業(yè)媒體 STAT 報(bào)道，Tome 將全面停止運(yùn)營，并在 11 月 1 日前尋找買家。但另一位消息人士稱，仍有一些選擇可以讓這家生物技術(shù)公司繼續(xù)運(yùn)營。兩位消息人士均要求匿名。

Tome 發(fā)言人在一封電子郵件中告訴媒體 Fierce Biotech：“盡管我們?cè)诳茖W(xué)上取得了明顯的進(jìn)步，但投資者對(duì)基因編輯領(lǐng)域的情緒發(fā)生了巨大變化，尤其是對(duì)臨床前的公司而言。鑒于此，公司正在降低產(chǎn)能，保持核心專業(yè)知識(shí)，我們正在與多方進(jìn)行保密對(duì)話，以探索戰(zhàn)略選擇。”

該公司沒有回答有多少員工會(huì)受到這些變化的影響。此外，Tome 的產(chǎn)品線可能發(fā)生變化的細(xì)節(jié)也沒有披露。

Tome Biosciences 的兩位創(chuàng)始人 Jonathan Gootenberg 和Omar Abudayyeh 都是張鋒的學(xué)生。2020 年，兩位開發(fā)出了一種基因編輯工具，可以將大型 DNA 序列插入基因組中的精確位置，同時(shí)降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

Gootenberg 和 Abudayyeh 于 2019 年首次構(gòu)思了這種方法，當(dāng)時(shí)他們都是麻省理工學(xué)院的麥戈文研究員，兩人合作共同發(fā)表了多篇文章。

他們的首要目標(biāo)之一是將大型 DNA 序列精確地遞送到基因組中的特定位置，同時(shí)避免對(duì)細(xì)胞造成損害。他們?cè)谑褂迷嫉?CRISPR-Cas9 系統(tǒng)進(jìn)行基因組編輯時(shí)發(fā)現(xiàn)存在缺點(diǎn)，即只有在 DNA 雙螺旋斷裂后，目標(biāo)序列才會(huì)暴露出來以供操作。雙鏈 DNA 斷裂會(huì)帶來多種風(fēng)險(xiǎn)，包括可能造成意外的基因修飾和導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

因此，兩位研究人員嘗試了其他方法，并及時(shí)找到了解決方案：他們沒有剪斷雙螺旋的兩條鏈，而是采用了一種基于 CRISPR-Cas9 的新型系統(tǒng)，該系統(tǒng)在基因組的特定點(diǎn)產(chǎn)生單鏈 DNA 斷裂。然后利用生化過程整合 DNA 有效載荷并修復(fù)斷裂的鏈，從而實(shí)現(xiàn)精確的基因插入。

2022 年，兩位發(fā)表論文，描述了使用被稱之為 PASTE（Programmable Addition via Site-specific Targeting Elements）的方法成功地將長達(dá) 36,000 個(gè)堿基對(duì)的序列遞送到人類和其他細(xì)胞類型中。

在改進(jìn) PASTE 的同時(shí)，Gootenberg 和 Abudayyeh 著手創(chuàng)建了 Tome。包括 a16z、ARCH Venture Partners 和 GV 等資本均參與其中。2023 年 12 月，Tome 以 2.13 億美元融資（A 輪 + B 輪）走出隱匿模式，其使命是“譜寫基因組編輯的最后一章”。

Tome 公司表示，其可編程基因組整合（PGI）平臺(tái)旨在將任何大小的 DNA 序列插入到任何編程的基因組位點(diǎn)，PGI 平臺(tái)包括一系列基因組編輯方法，每種方法都代表了對(duì) PASTE 技術(shù)的優(yōu)化升級(jí)。PGI 是一個(gè)強(qiáng)大且靈活的技術(shù)平臺(tái)，釋放了基因組工程的全部潛力，代表了基因組醫(yī)學(xué)的最終章。

目前，Tome 正在開發(fā)兩種 PGI 技術(shù)：整合酶介導(dǎo)的 PGI (I-PGI) 和連接酶介導(dǎo)的 PGI (L-PGI)。

在咨詢了學(xué)術(shù)專家后，Tome 決定專注于單基因肝病的基因治療和自身免疫性疾病的細(xì)胞治療。

該公司通過多種方式解決基因組編輯問題：一種是 PASTE 的工業(yè)化版本，它依靠整合酶插入有效載荷，另一種則由 Tome 以 6500 萬美元收購的 DNA 編輯公司 Replace Therapeutics 推動(dòng)，這筆交易價(jià)值高達(dá) 1.85 億美元，使 Tome 能夠使用后者的連接酶介導(dǎo)技術(shù)。

收購約兩周后，Tome 與專注于 RNA 的 Genevant Sciences 達(dá)成了一項(xiàng)罕見肝病交易。Tome 向 Genevant 提供了高達(dá) 1.14 億美元的生物資金，結(jié)合雙方的 PGI 平臺(tái)與脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)，希望開發(fā)一種針對(duì)單基因肝病的體內(nèi)基因編輯療法。

Tome 還在 5 月份的美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)上分享了臨床前數(shù)據(jù)。正是在這次會(huì)議上，Tome 透露了其主要項(xiàng)目是苯丙酮尿癥的基因療法和腎臟自身免疫性疾病的細(xì)胞療法。

（來源：Tome Biosciences）

目前，官網(wǎng)顯示，Tome 涉及到的適應(yīng)癥包括苯丙酮尿癥、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、同型胱氨酸尿癥、遺傳性血色素沉著癥、B 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病。

在同一場會(huì)議上，劉如謙也介紹了其在基因組編輯領(lǐng)域的新成果，同樣在不產(chǎn)生 DNA 雙鏈斷裂的情況下，在人類細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)大基因的高效、位點(diǎn)特異性整合。

該研究利用噬菌體輔助連續(xù)進(jìn)化（PACE）技術(shù)，將絲氨酸整合酶 Bxb1 迭代進(jìn)化了數(shù)百代，克服了 PASSIGE 技術(shù)效率低的問題，可對(duì)長達(dá) 10 kb 的大片段 DNA 實(shí)現(xiàn)高水平整合（效率可達(dá) 35%），相比 PASTE 技術(shù)，將大片段 DNA 的位點(diǎn)特異性整合效率提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)。

埃默里大學(xué)和佐治亞理工學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)工程教授 Philip Santangelo 曾認(rèn)為 Tome 的方法創(chuàng)新且令人興奮。但 Santangelo 表示，與基因組編輯領(lǐng)域的其他公司一樣，Tome 也面臨著復(fù)雜的交付挑戰(zhàn)，并且需要證明其安全性和有效性。Tome 的科學(xué)委員會(huì)成員表示還需要證明其能夠調(diào)節(jié)拷貝數(shù)表達(dá)?！癋DA 希望知道細(xì)胞內(nèi)特定基因表達(dá)的拷貝數(shù)，因?yàn)檫^度表達(dá)可能導(dǎo)致腫瘤和其他安全問題?！?/span>

另外，摩根大通 7 月份的一份報(bào)告顯示，各大制藥公司已將許可工作轉(zhuǎn)向后期資產(chǎn)，尤其注重基于抗體的療法和抗體-藥物偶聯(lián)物，而細(xì)胞和基因治療合作伙伴關(guān)系的總價(jià)值則有所下降；PitchBook 的數(shù)據(jù)顯示，細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的投資最近有所放緩，領(lǐng)先生物技術(shù)的資產(chǎn)需要更多時(shí)間來推進(jìn)。