你真的了解計(jì)算生物學(xué)和AI for Science嗎？

編者按：近年來，計(jì)算生物學(xué)無疑是人工智能領(lǐng)域的一大熱門話題。但，計(jì)算生物學(xué)究竟是什么？目前進(jìn)展如何？未來又蘊(yùn)藏了怎樣的機(jī)遇？

Q1：AlphaFold2的最大意義是什么？

A1：這個(gè)看似突破性的進(jìn)展，其實(shí)是技術(shù)演進(jìn)的必然結(jié)果。 

此外，如果我們換個(gè)視角來看待這個(gè)問題，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)僅僅是計(jì)算生物學(xué)這個(gè)大門類里面一個(gè)相對(duì)來說定義得比較清晰（well-defined）的問題。還有很多比蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)更加復(fù)雜也更有挑戰(zhàn)性的問題，等著我們用人工智能的手段去推進(jìn)。

Q2：我們認(rèn)為應(yīng)該如何去定義計(jì)算生物學(xué)這一個(gè)學(xué)科，它里面又會(huì)有哪些細(xì)分的領(lǐng)域和維度呢？ 

A2：從研究對(duì)象的角度，有宏觀的，也有微觀的。從微觀的角度，可以小到一個(gè)蛋白、DNA 或者是一個(gè)單細(xì)胞。從宏觀的角度，可以大到人類或者說生物體的組織、器官、個(gè)體甚至是群體。

從研究手段來講，既有傳統(tǒng)的生物實(shí)驗(yàn)，也有包括計(jì)算手段在內(nèi)的數(shù)學(xué)建模、數(shù)值仿真、數(shù)據(jù)分析或者是機(jī)器學(xué)習(xí)。 

從應(yīng)用門類來講，幾乎和我們平時(shí)生活或者科學(xué)發(fā)展的方方面面都有關(guān)系，它既有在基礎(chǔ)科學(xué)方面的潛力，也在制****診療方面有著巨大價(jià)值。

Q3：2021年，微軟亞洲研究院首次針對(duì)新冠病毒中的 NTD 提出了對(duì)應(yīng)的楔型模型，并鑒定了潛在的****物靶點(diǎn)。能否介紹一下這項(xiàng)工作是怎么基于計(jì)算生物學(xué)完成的呢？

A3：之前科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，新冠感染人體的物質(zhì)叫 S 蛋白。我們可以把它想象成一個(gè)英文字母 Y，有兩個(gè)枝杈，還有一個(gè)中軸。S 蛋白的中軸會(huì)固定在病毒的表面，而伸出的這兩個(gè)枝杈（RBD 和 NTD），其中的 RBD 會(huì)和我們的受體蛋白發(fā)生識(shí)別，然后進(jìn)入人體。 

我們的研究主要圍繞著機(jī)理還未明確的 NTD 展開。我們和清華大學(xué)計(jì)算生物學(xué)的老師通力合作，利用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)對(duì)整個(gè) S 蛋白，全構(gòu)象是百萬級(jí)原子的巨大體系，進(jìn)行了數(shù)十億步的動(dòng)力學(xué)平衡模擬。通過分子動(dòng)力學(xué)，我們發(fā)現(xiàn) NTD 就像一個(gè)開關(guān)，可以去控制另一個(gè)枝杈 RBD 是否能和人體的蛋白發(fā)生識(shí)別、結(jié)合。而 NTD 和 RBD 兩者結(jié)合的界面，就自然形成了****物和疫苗設(shè)計(jì)的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

Q4：計(jì)算生物學(xué)算是一門交叉性非常強(qiáng)的學(xué)科，一方面是生物知識(shí)和人工智能的交叉，也就是所謂的 BT+IT。另一方面，也是干實(shí)驗(yàn)和濕實(shí)驗(yàn)的一種交叉。那請(qǐng)問幾位老師是如何看待這兩種強(qiáng)的交叉關(guān)系的？ 

A4：計(jì)算生物學(xué)是一個(gè)非常典型的交叉學(xué)科。這個(gè)交叉二字其實(shí)有幾個(gè)不同的層次。 

首先是知識(shí)層面上，有生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、****學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)，包括人工智能這些不同的知識(shí)門類的交叉。 

還有一個(gè)研究方法的交叉，比如說傳統(tǒng)生物學(xué)的生物實(shí)驗(yàn)，就是“濕實(shí)驗(yàn)”。計(jì)算機(jī)的模擬或者人工智能的手段，我們通常稱為“干實(shí)驗(yàn)”。 

更重要的其實(shí)是人才的交叉。因?yàn)樵谶@個(gè)過程中會(huì)涉及到計(jì)算機(jī)的人才、生物學(xué)的人才。而最有趣的是，每個(gè)人其實(shí)都是有自己的個(gè)性的，甚至是有一些偏見的。當(dāng)我們面對(duì)著一個(gè)新的課題或者一個(gè)新的事物的時(shí)候，通常會(huì)帶入我們固有的一些思維。所以想要讓交叉學(xué)科發(fā)展得非常好，我們就需要一個(gè)開放、包容、多元化的環(huán)境，讓不同的知識(shí)做交融，讓不同類型的人才去做碰撞，讓不同的研究手段去進(jìn)行互補(bǔ)或者形成某種閉環(huán)。

對(duì)談嘉賓： 微軟亞洲研究院副院長(zhǎng)劉鐵巖（左二），微軟亞洲研究院首席研究員邵斌（右二），微軟亞洲研究院主管研究員王童（右一）

Q5: 是否存在哪些明顯的瓶頸？

A5：高質(zhì)量數(shù)據(jù)。盡管過去我們?cè)谏飳W(xué)領(lǐng)域積累了大量的數(shù)據(jù)，但是高質(zhì)量的數(shù)據(jù)仍然十分短缺。 

從技術(shù)上來說，在做計(jì)算生物學(xué)的過程中，我們還是碰到了非常多的挑戰(zhàn)。比如說，真正的蛋白質(zhì)其實(shí)是處在一個(gè)非常復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境中的，這種微環(huán)境使得計(jì)算機(jī)的建模難度非常大。比如說在 NTD 的分子動(dòng)力模擬中，就需要考慮到這個(gè)蛋白在人體內(nèi)真正的環(huán)境是什么樣的？是不是處在一個(gè)水溶液的環(huán)境里？是不是會(huì)有一些離子？在計(jì)算生物學(xué)的研究中，我們也要盡量地去仿照人體中真實(shí)的微環(huán)境，這可能是一個(gè)比較大的挑戰(zhàn)。 

那還有一個(gè)挑戰(zhàn)是什么呢？在做計(jì)算免疫學(xué)的時(shí)候，其實(shí)每個(gè)人內(nèi)在的免疫環(huán)境都是千差萬別的。我們做一個(gè) AI 模型，如果想在每個(gè)人身上都適用，取得很好的效果，也是很大的一個(gè)挑戰(zhàn)。這也就是為什么我們要對(duì)每個(gè)人有一個(gè)更個(gè)性化的建模過程和解決方案。 

還有動(dòng)態(tài)變化的問題。

生命科學(xué)很特別的一點(diǎn)，就是它的研究對(duì)象是活的。比如說，人體每天應(yīng)對(duì)著我們所在的環(huán)境，包括各種病源的侵?jǐn)_，我們是不斷地在進(jìn)化、在變化中去抵抗它們的。所以當(dāng)我們使用傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)或人工智能的手段去做了分析建模，很可能這個(gè)模型未來要使用的對(duì)象已經(jīng)發(fā)生了變化。

所以當(dāng)我們用人工智能的手段去解決這些生物問題的時(shí)候，怎么能夠做更好的泛化外推，能夠去解決和應(yīng)對(duì)生物體本身的變化，這是一個(gè)非常有趣的問題，它不僅僅是對(duì)計(jì)算生物學(xué)有意義，對(duì)人工智能、對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)都是一個(gè)新的挑戰(zhàn)。

Q6：那我們是如何看待 AI for Science 這種形式的？

A6：當(dāng)我們用人工智能跟自然科學(xué)進(jìn)行交叉的時(shí)候，其實(shí)有兩個(gè)視角。

一個(gè)是我們已經(jīng)知道了自然科學(xué)的規(guī)律，也產(chǎn)生了很多的數(shù)據(jù)，我們?cè)趺?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">用人工智能從里面學(xué)到某種模型去加速這個(gè)過程。

另一分支就是當(dāng)我們能夠有那么多的觀測(cè)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可能是科學(xué)家們用肉眼分析不過來的。如果我們有很好的人工智能技術(shù)，我們能不能去通過大量的高通量數(shù)據(jù)分析，總結(jié)出一些現(xiàn)有的科學(xué)家還沒有發(fā)現(xiàn)的科學(xué)規(guī)律，這個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的價(jià)值可能比加速的價(jià)值更高。

Q7：在 AI for Science，這個(gè)具體的融合過程中，有沒有什么經(jīng)驗(yàn)和大家分享？

A7：人工智能帶來了科學(xué)研究范式的轉(zhuǎn)型。因?yàn)閺挠?jì)算機(jī)科學(xué)的視角看，現(xiàn)在很多的問題求解不再單純依賴于人工的算法設(shè)計(jì)，而更多的是轉(zhuǎn)成以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的模型構(gòu)建。

此外，從基礎(chǔ)科學(xué)研究的視角去看，傳統(tǒng)基礎(chǔ)科學(xué)研究更多是一種提出科學(xué)假設(shè)，然后驗(yàn)證科學(xué)假設(shè)的研究范式。隨著大數(shù)據(jù)和人工智能的發(fā)展、普及和成熟，我們觀察到越來越多的科學(xué)研究從假設(shè)推動(dòng)的范式，走向了利用大數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)挖掘科學(xué)洞見的這種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)研究范式。

從生物科學(xué)的角度出發(fā)，我們之前更多是基于專業(yè)領(lǐng)域知識(shí)（domain knowledge）的觸發(fā)來做研究。通俗來講，AI 其實(shí)只是作為一種計(jì)算手段扮演了配角的作用。更多是在有大量的生物學(xué)數(shù)據(jù)和生物領(lǐng)域知識(shí)的前提下，用一種非常簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)模型或者是機(jī)器學(xué)習(xí)來做簡(jiǎn)單的擬合。

但伴隨著 AI 技術(shù)的發(fā)展和深化，AI 在 AI for Science 里逐漸變成了主角。它并不是只去對(duì)生物數(shù)據(jù)做簡(jiǎn)單的擬合，而是從 AI 入手去認(rèn)識(shí)科學(xué)問題，即為科學(xué)問題量身定制一套 AI 的算法與開發(fā)。

但從另一方面來說，傳統(tǒng)計(jì)算生物學(xué)的研究，更多是為了提升性能，也就是追求更高的數(shù)字?，F(xiàn)在的 AI for Science 并不是這樣。以 AI+****物設(shè)計(jì)研發(fā)為例，我們并不像之前一樣只關(guān)注準(zhǔn)確率，而更關(guān)注可解釋性。比如說在****物虛擬篩選里，是潛在****物的哪些原子和我們的受體蛋白的哪一些殘基、哪一些原子能發(fā)生相互作用，這個(gè)模型能否提供更好的解釋性等等。

傳統(tǒng)的自然科學(xué)領(lǐng)域有一個(gè)研究范式，就是科學(xué)家們受到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的啟發(fā)，然后大膽假說提出一套科學(xué)理論，再通過設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步地驗(yàn)證這些理論或者推論。人工智能其實(shí)就是使傳統(tǒng)科學(xué)家做研究的這種過程變得自動(dòng)化、規(guī)模化、并行化。所以，如果我們說傳統(tǒng)的自然科學(xué)的發(fā)展嚴(yán)重依賴于少數(shù)頂級(jí)科學(xué)家的智慧的話，在未來，有了人工智能技術(shù)的加持，我們相信有更多的科學(xué)工作者可以以更高的通量去做更了不起的研究。