為何女性更易患阿爾茨海默?。恐锌圃簣F(tuán)隊(duì)首次揭示原因，有望帶來新的治療策略

當(dāng)今，人口老齡化現(xiàn)象不斷加重，患阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，簡稱 AD）的人群越來越多，給許多家庭帶來不幸。

而據(jù)了解，全球 AD 患者中女性的數(shù)量要多于男性。這引發(fā)了許多人的困惑，為什么女性比男性更容易患有 AD？ 

對此，科學(xué)家以睡眠不足、壓力過大，以及女性絕經(jīng)之后荷爾蒙降低等來作為可能的解釋，但真正造成該現(xiàn)象的原因一直不明確。 

近日，中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）葉克強(qiáng)教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院莫內(nèi)·扎伊迪（Mone Zaidi）教授，首次得出卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，簡稱 FSH）的升高是女性相比男性更容易患有 AD 的重要原因。  

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系教授王建枝評論道，“這一重要發(fā)現(xiàn)不但為解答女性為何更易罹患阿爾茨海默病提供了新病因和新機(jī)制，也為臨床早期篩查和干預(yù)阿爾茨海默病提供了新分子靶點(diǎn)?！?/span> 

相關(guān)論文以《FSH 阻斷改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知功能》（FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer』s disease）為題發(fā)表在 Nature 上，葉克強(qiáng)為通訊作者 [1]。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature）

2018 年，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子 CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）加強(qiáng)天冬酰胺內(nèi)肽酶（Asparagine endopeptidase，簡稱 AEP）的表達(dá)會介導(dǎo) AD 的發(fā)病。隨后，他們進(jìn)一步提出，激活 C/EBPβ/AEP 神經(jīng)信號通路能夠影響 AD 的產(chǎn)生。

而在本次研究中，該團(tuán)隊(duì)又揭示，“快速升高的 FSH 將作用于大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元，選擇性激活 C/EBPβ/AEP 神經(jīng)信號通路?！?/span>

FSH 是一種女性和男性都會分泌的促性腺激素，可促進(jìn)卵巢和睪丸產(chǎn)生配子。當(dāng)女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期時(shí)，其體內(nèi) FSH 的含量會快速提高 10 倍以上，而同一年齡段男性體內(nèi)的 FSH 含量僅增多 2 到 3 倍。

那么，F(xiàn)SH 具體是如何通過激活 C/EBPβ/AEP 通路，進(jìn)而影響 AD 相關(guān)病理的改變呢？為此，該團(tuán)隊(duì)以小鼠為研究對象從多個(gè)環(huán)節(jié)圍繞 FSH 進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，并展示了女性的 AD 發(fā)病率高于男性的機(jī)制。

圖 | 外源性 FSH 激活 C/EBPβ/AEP 神經(jīng)信號通路（來源：葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)）

一開始，研究人員向患有 AD 的小鼠注射了 FSH，此時(shí)雄性及雌性小鼠的 AD 相關(guān)病理都被加重。而在對小鼠的 C/EBPβ/AEP 通路進(jìn)行抑制后，卵巢被切除的小鼠得以減緩 AD 病理改變。

接著，他們以去除 AD 小鼠神經(jīng)元上 FSH 受體的方式，令 C/EBPβ/AEP 通路激活失敗。此時(shí)，卵巢被切除 AD 小鼠病情減弱，記憶也有所恢復(fù)。

最后，卵巢被切除的 AD 小鼠經(jīng)注射 FSH 抗體后，其體內(nèi) FSH 的作用機(jī)制被瓦解。研究人員發(fā)現(xiàn)，此時(shí)由于 C/EBPβ/AEP 通路沒有被成功激活，AD 小鼠的病情和認(rèn)知能力都有了好轉(zhuǎn)。

圖 | 經(jīng) FSH 抗體治療后，卵巢切除的 AD 小鼠相關(guān)病情得以減輕（來源：葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)）

該論文的共同第一作者、原葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)博后、現(xiàn)武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師熊婧稱，“女性月經(jīng)期間，雌性激素升高，并通過大腦調(diào)控抑制卵泡刺激素的增高，以此循環(huán)。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經(jīng)后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致女性更易患阿爾茨海默病?！?/span>

當(dāng)前，臨床上治療 AD 的手段有****物干預(yù)、基因干預(yù)和康復(fù)訓(xùn)練等，但這些方式都僅起到改善癥狀的作用，無法阻斷疾病的惡化。面對更高的 AD 患病風(fēng)險(xiǎn)，女性應(yīng)該如何應(yīng)對呢？

對此，葉克強(qiáng)表示，“均衡飲食，適量攝入富含黃酮類食物、保持樂觀心態(tài)、避免壓力過大、合理鍛煉、保障睡眠時(shí)間充足和質(zhì)量，可有助于降低女性體內(nèi)炎癥，適當(dāng)延緩絕經(jīng)期的到來，從而在一定程度上延后疾病的發(fā)生時(shí)間?！?/span>

圖 | 阿爾茲海默癥患者（來源：Pixabay）

現(xiàn)在，科學(xué)家為帶來有效治療 AD 的方法，正專注于 FSH 抗體的臨床前研究。對于糖尿病、動脈粥樣硬化和癌癥等年齡依賴性強(qiáng)的慢性疾病，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)也在開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)。

葉克強(qiáng)稱，“我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP 信號通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設(shè)，我們希望能夠揭示各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)因子如何通過激活這一通路，從而介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生?！?/span>

因此，下一步該團(tuán)隊(duì)將深入研究 ApoE4（載脂蛋白 E4）等特定風(fēng)險(xiǎn)基因和 FSH 在機(jī)制方面的關(guān)聯(lián)，以得出 ApoE4 女性攜帶者更容易患有 AD 的具體原因。

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