29歲中國(guó)科學(xué)家利用晶體管傳感器，首次在汗液中直接檢測(cè)出“壓力激素”，可對(duì)多種生物分子實(shí)現(xiàn)高敏感檢測(cè)

目前，新型生物電子領(lǐng)域通常以心電信號(hào)檢測(cè)為代表的電信號(hào)和物理信號(hào)為主，而相比這兩種信號(hào)，生物體內(nèi)的化學(xué)信號(hào)分子能提供更直接、更準(zhǔn)確的健康信息。

然而，由于化學(xué)分子種類的多樣、體液環(huán)境復(fù)雜、生物信號(hào)分子在體液內(nèi)的濃度極低等因素，檢測(cè)化學(xué)信號(hào)的方法十分有限，現(xiàn)有的生物傳感器平臺(tái)很難實(shí)現(xiàn)化學(xué)信號(hào)的高敏感檢測(cè)

為解決上述問(wèn)題，近期，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種新型可穿戴生物傳感器，首次直接在人體汗液中實(shí)時(shí)檢測(cè)到壓力激素皮質(zhì)醇，實(shí)現(xiàn)了體液環(huán)境下靈敏度高于現(xiàn)有手段 2 個(gè)數(shù)量級(jí)。

該技術(shù)還解決了德拜長(zhǎng)度帶來(lái)的電荷屏蔽問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了分子檢測(cè)的實(shí)時(shí)、原位、免標(biāo)記、高敏感、高選擇，在體液環(huán)境下突破現(xiàn)有的便攜皮質(zhì)醇生物傳感器檢測(cè)濃度極限 2 個(gè)數(shù)量級(jí)至 1 pmol/dm³（皮摩爾每升，10^-12mol/dm³）。

此外，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)設(shè)計(jì)集成電路系統(tǒng)，將器件做成柔性傳感器（智能手表），可通過(guò)藍(lán)牙將健康信號(hào)實(shí)時(shí)傳輸至云端。

“希望利用這種新型傳感器技術(shù)，對(duì)人體更深入地理解，對(duì)疾病檢測(cè)帶來(lái)新的可能性，并幫助開發(fā)出下一代個(gè)性醫(yī)療器件。”該論文的共同第一作者、斯坦福大學(xué)化工系博士后（原 UCLA 團(tuán)隊(duì)）趙傳真表示。

突破傳感器在汗液中的低濃度檢測(cè)極限，對(duì)多種生物分子實(shí)現(xiàn)高敏感、高選擇性檢測(cè)

該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，準(zhǔn)二維氧化物半導(dǎo)體晶體管因其靈敏性，可作為生物分子的監(jiān)測(cè)和放大信號(hào)的載體。

而納米級(jí)別的晶體管，其厚度有只有 4 納米，具有較高的比表面積。此外，氧化物半導(dǎo)體表面有較多的官能團(tuán)，也方便做更多的化學(xué)修飾。

但新的問(wèn)題隨之而來(lái)——在不破壞和不稀釋體液的前提下，用什么受體來(lái)捕捉生物分子，并且可以不受德拜屏蔽的影響呢？

近年來(lái)，DNA 適配體在****物篩選和分離純化領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注，被普遍認(rèn)為是可人工合成的特異性靶向受體。研究人員在進(jìn)行受體對(duì)比后，DNA 適配體以分子量小、容易合成分子、高選擇性優(yōu)勢(shì)“勝出”。

但市場(chǎng)現(xiàn)有的 DNA 適配體穩(wěn)定性不足、選擇性也不夠高，這可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)結(jié)構(gòu)類似的分子被錯(cuò)誤識(shí)別或者無(wú)法被識(shí)別的情況

于是，該團(tuán)隊(duì)找到哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)系實(shí)驗(yàn)治療學(xué)部米蘭 N 斯托亞諾維奇（Milan N Stojanovi?）教授合作，“創(chuàng)造”了一種新型 DNA 適配體序列。趙傳真表示，“我們利用系統(tǒng)選擇技術(shù)（SELEX），選出新的 DNA 適配體序列，對(duì)皮質(zhì)醇有納米級(jí)別的解離常數(shù)和超高的選擇性。”

以往同類的研究大部分需要其他的二次處理，比如需要加別的分子，沒(méi)有辦法原位進(jìn)行檢測(cè)或敏感度不夠。

而該團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地用 DNA 適配體作為受體，利用其自身構(gòu)型的變化進(jìn)行生物信號(hào)傳感，并結(jié)合納米尺度（4 納米）的準(zhǔn)二維氧化物半導(dǎo)體晶體管，實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)信號(hào)的放大和傳遞[2]。

利用 DNA 和晶體管“雙層信號(hào)”放大帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)結(jié)合柔性納米晶體管和皮質(zhì)醇適配體，該團(tuán)隊(duì)首次直接在汗液中測(cè)到皮質(zhì)醇，并突破了在汗液中現(xiàn)有的便攜皮質(zhì)醇生物傳感器檢測(cè)極限（約 0.1 至 1nmol/dm³），實(shí)現(xiàn)了檢測(cè)濃度低 2 個(gè)數(shù)量級(jí)。

并且，借助于 DNA 適配體的超高選擇性，這種傳感器僅對(duì)對(duì)應(yīng)的分子做響應(yīng)，而對(duì)其他結(jié)構(gòu)類似的分子幾乎沒(méi)有響應(yīng)，甚至一些在其他電化學(xué)方法中難以區(qū)分的分子。

通過(guò)修飾不同的 DNA 適配體，該團(tuán)隊(duì)對(duì)多種生物分子（例如血清素、多巴胺、葡萄糖、皮質(zhì)醇等）實(shí)現(xiàn)了高選擇性地檢測(cè)。

“DNA 適配體相比通常使用的抗體，具有更廣泛的使用性和更高的選擇性。并且，使用成本也相對(duì)較低，可以直接進(jìn)行化學(xué)合成?！壁w傳真說(shuō)。

通過(guò)集成柔性系統(tǒng)實(shí)時(shí)反饋精神狀態(tài)，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)精神疾病的早期診斷和預(yù)防

皮質(zhì)醇也被稱作“壓力激素”，是對(duì)精神狀態(tài)和心理健康狀態(tài)進(jìn)行反饋的生物信號(hào)分子。正如地震來(lái)臨之前會(huì)有征兆，皮質(zhì)醇的檢測(cè)有望量化人們的精神疾病和心理健康狀態(tài)，并及時(shí)提供反饋、早期診斷和早期預(yù)防。

研究人員對(duì)比了新型可穿戴生物傳感器和其他實(shí)驗(yàn)室分析方法（ELISA 等）在唾液和汗液中的檢測(cè)結(jié)果，驗(yàn)證了該平臺(tái)檢測(cè)的準(zhǔn)確性和可靠性。

他們將納米級(jí)別的氧化物晶體管制備在柔性的聚酰亞胺基底上，以實(shí)現(xiàn)更好地與人體皮膚貼合。并且，集成了皮質(zhì)醇生物傳感器、溫度傳感器、微流控裝置、顯示屏以及柔性電路系統(tǒng)。

趙傳真表示，“通過(guò)和 UCLA 電子工程系的山姆·艾米內(nèi)賈德（Sam Emaminejad）教授課題組合作，我和王博博士以及團(tuán)隊(duì)一起設(shè)計(jì)了集成系統(tǒng)，能同時(shí)實(shí)現(xiàn)汗液獲取、對(duì)汗液中皮質(zhì)醇的原位分析，以及將所獲取的健康信息實(shí)時(shí)顯示在手表、手機(jī)終端、可供讀取的云端等?！?/span>

為了研究在皮質(zhì)醇傳感器在抑郁癥、焦慮癥的診斷和預(yù)防中的應(yīng)用前景，該團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

研究人員對(duì)受試者進(jìn)行了特里爾社會(huì)壓力測(cè)試（TSST），要求他們當(dāng)眾閱讀一段文字或當(dāng)眾演講。在受試者準(zhǔn)備時(shí)、演講后 15 分鐘、25 分鐘、90 分鐘四個(gè)階段，測(cè)試他們體內(nèi)的皮質(zhì)醇含量。

結(jié)果表明，受試者在 TSST 后 15 分鐘，體內(nèi)皮質(zhì)醇濃度明顯提升；在 25 分鐘到 90 分鐘后，體內(nèi)皮質(zhì)醇降低至測(cè)試前水平。

在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)連續(xù)檢測(cè)受試者汗液中的皮質(zhì)醇濃度后發(fā)現(xiàn)，在一天中，人體皮質(zhì)醇的濃度會(huì)發(fā)生規(guī)律性波動(dòng)：起床時(shí)濃度較高，睡覺(jué)前濃度較低。

“這與我們熟知的人體晝夜節(jié)律相符，也證明了該傳感器能夠檢測(cè)出相關(guān)激素的晝夜節(jié)律?！壁w傳真表示。

總的來(lái)說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)證明了皮質(zhì)醇可作為壓力激素，實(shí)時(shí)反應(yīng)出人體的精神狀態(tài)。并且，可穿戴器件能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)激素狀態(tài)，從而對(duì)壓力狀態(tài)進(jìn)行判斷，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)人們心理健康和精神疾?。ㄈ缫钟舭Y、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、肥胖癥等）的量化分析、早期預(yù)防和早期診斷。

趙傳真認(rèn)為，這種新型可穿戴生物傳感器對(duì)于理解基礎(chǔ)疾病機(jī)理和實(shí)時(shí)健康檢測(cè)具有應(yīng)用價(jià)值。該生物傳感技術(shù)基于不同的 DNA 適配體，從理論上來(lái)說(shuō)，對(duì)所能檢測(cè)的生物分子沒(méi)有限制，是對(duì)多種生物分子通用的平臺(tái)性技術(shù)。

未來(lái)，該團(tuán)隊(duì)將圍繞更低濃度、更準(zhǔn)確、更穩(wěn)定的檢測(cè)繼續(xù)研究。趙傳真希望，通過(guò)技術(shù)的不斷升級(jí)，未來(lái)可以將這種新型可穿戴生物傳感器做到“毫秒級(jí)”響應(yīng)。

“現(xiàn)在市場(chǎng)上已有血糖檢測(cè)傳感器，我相信再此基礎(chǔ)上，未來(lái)五至十年會(huì)有更多的生物傳感器產(chǎn)品陸續(xù)出現(xiàn)。”他說(shuō)。

22 歲首次以一作身份在國(guó)際期刊發(fā)表論文，致力于研究更多樣的生物分子信號(hào)

趙傳真具有材料、化學(xué)、化工的交叉學(xué)科背景。他本科畢業(yè)于北京理工大學(xué)材料學(xué)院，師從鐘海政教授。在大四時(shí)，就以第一作者身份在 ACS Applied Materials & Interfaces 發(fā)表了首篇論文[3]。

2015 年，他赴 UCLA 化學(xué)與生物化學(xué)系讀博，博士期間導(dǎo)師為保羅·魏斯（Paul Weiss）教授（ACS Nano 雜志創(chuàng)始主編）和安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授。

在讀博期間，他曾以第一作者或共同第一作者在 Science Advances、 ACS Nano、Nano Letters 等頂尖期刊發(fā)表論文 8 篇。2021 年 1 月 ，趙傳真加入斯坦福大學(xué)化工系鮑哲南教授課題組，從事博士后研究。

始于量子點(diǎn)合成的生物應(yīng)用，趙傳真的研究方向從怎樣讓基礎(chǔ)的生物器件更靈敏，到如何使納米器件的功能在制備過(guò)程中更優(yōu)化。在他讀博期間，魏斯和安德魯斯兩位教授經(jīng)常鼓勵(lì)他“去尋找更重要的問(wèn)題”。于是，他意識(shí)到，科學(xué)研究不應(yīng)止于某種設(shè)計(jì)的創(chuàng)新，而是去將科研成果實(shí)際地影響到更多人。

因此，他更多地把精力集中在偏臨床和成果轉(zhuǎn)化方面，慢慢地找到了自己感興趣的方向——用生物傳感器在體內(nèi)檢測(cè)生物分子信號(hào)。趙傳真表示，“我很享受設(shè)計(jì)、制備器件，甚至合成一些新的材料、新的分子去監(jiān)測(cè)體內(nèi)的生物信號(hào)的過(guò)程，未來(lái)成立獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，也將繼續(xù)圍繞這個(gè)方向?！?/span>

生物電子領(lǐng)域的發(fā)展為實(shí)現(xiàn)個(gè)人化的醫(yī)療模式、實(shí)時(shí)檢測(cè)人體的健康狀態(tài)提供了新的契機(jī)。

他認(rèn)為，生物分子信號(hào)是人體健康的核心，希望未來(lái)可以建立器件平臺(tái)，通過(guò)這些平臺(tái)能夠包括可植入、可穿戴器件去更好地理解、檢測(cè)人體的生物信號(hào)分子。“柔性電子是與人體更終極的界面，因此，更柔、更小的傳感器將是該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。”

-End-

參考：

1.Bo Wang et al. Science Advances 8, eabk0967(2022).DOI：10.1126/sciadv.abk0967

2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750

3.ChuanzhenZhao et al. ACS Applied Materials & Interfaces 7, 32, 17623-17629(2015).DOI:10.1021/acsami.5b05503