「新一代」mRNA疫苗初創(chuàng)獲數(shù)千萬歐元融資，saRNA技術(shù)能否掀起下一波開發(fā)熱潮？

日前，一家號(hào)稱研發(fā) “新一代” mRNA 疫苗的比利時(shí)初創(chuàng) Ziphius Vaccines（Ziphius）宣布超額完成 2930 萬歐元 A 輪融資，并正式走出隱匿模式。該公司原先計(jì)劃 A 輪募集 2000 萬歐元。

通稿稱，現(xiàn)階段所籌資金將會(huì)用在專有平臺(tái)搭建，以及推進(jìn)現(xiàn)有管線進(jìn)入臨床階段。

“投資者們對利用 RNA 技術(shù)開發(fā)新療法的初創(chuàng)公司很感興趣，從科學(xué)角度看，與傳統(tǒng)的 mRNA 相比，saRNA 更具優(yōu)勢”，Ziphius 的首執(zhí)行官 Chris Cardon 說。

該公司宣稱的 “新一代” mRNA 疫苗指的是 saRNA 疫苗，即自擴(kuò)增 RNA 疫苗（self-amplifying mRNA 疫苗）。與傳統(tǒng) mRNA 疫苗相比，這類 RNA 疫苗可以在體內(nèi)自我擴(kuò)增，抗原表達(dá)水平更高，更少的劑量卻能夠引起較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

“我很高興在 A 輪融資中支持 Ziphius，并通過臨床前和早期臨床試驗(yàn)幫助他們推進(jìn)基于 saRNA 的候選疫苗在研管線。自 2019 年成立以來，Ziphius 取得了巨大進(jìn)步，我認(rèn)為 Ziphius 的新型 saRNA 平臺(tái)有預(yù)防新型傳染病的潛力”，Ziphius 基石投資者和連續(xù)生物技術(shù)企業(yè)家 Annie Vereecken 說。

低劑量高效力

官網(wǎng)顯示，Ziphius 是一家開發(fā)用于 “新一代” 傳染病疫苗的公司，目前正在基于 mRNA 技術(shù)開發(fā) saRNA 疫苗。

該公司成立于 2019 年，最初針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥和囊性纖維化等罕見疾病開發(fā) RNA 療法。新冠疫情之下，Ziphius 開始探索開發(fā)和驗(yàn)證自擴(kuò)增 mRNA 平臺(tái)（saRNA 平臺(tái)），并徹底轉(zhuǎn)變了研發(fā)策略。

通稿指出，其專有 saRNA 平臺(tái)具有 “即插即用” 的特性，RNA 能夠編碼任何所需編碼的蛋白質(zhì)，快速開發(fā)出針對病原體的疫苗。

mRNA 疫苗通過向細(xì)胞傳遞遺傳指令合成蛋白質(zhì)，然后訓(xùn)練免疫系統(tǒng)對抗病原體，包括病毒。saRNA 技術(shù)同樣建立在這一概念之上，這種技術(shù)不僅可以編碼抗原，還具有自我復(fù)制能力

與傳統(tǒng)疫苗和非復(fù)制型 mRNA 疫苗相比，這種經(jīng)過序列優(yōu)化改造的 “新一代” 疫苗不僅能讓細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，還有類似病毒復(fù)制過程的序列，可以使每個(gè) mRNA 序列在翻譯成蛋白質(zhì)之前就在細(xì)胞內(nèi)被復(fù)制多次，提高蛋白表達(dá)量，達(dá)到強(qiáng)化疫苗的效果。

就傳統(tǒng)的 RNA 疫苗而言，低劑量意味著低效力。

而自復(fù)制 RNA 更接近自然病毒感染，能夠以更少的劑量達(dá)到同樣免疫反應(yīng)，可能實(shí)現(xiàn)單劑量接種。

正是基于 saRNA 技術(shù) “放大疫苗” 效果的能力，Ziphius 的疫苗可能顯著延長治療窗口，甚至生產(chǎn)出只需要注射一次的 mRNA 疫苗。

今年早些時(shí)候， Ziphius 宣布了其針對 SARS-CoV-2 的候選疫苗 ZIP-1642 的臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù) 。數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng) mRNA 疫苗相比，ZIP-1642 中和病毒能力更強(qiáng) 、可以快速對變異毒株做出響應(yīng)。Ziphius 還表示，ZIP-1642 在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間的時(shí)間會(huì)更長，保護(hù)效力也會(huì)更高。

本次籌集的資金，將會(huì)用于將 ZIP-1642 推進(jìn)臨床階段，預(yù)計(jì)該疫苗的 I/II 期臨床試驗(yàn)在今年第四季度啟動(dòng)。

Ziphius 也透露，這種技術(shù)可以降低生產(chǎn)成本。這種生產(chǎn)相對容易、成本更低的疫苗，也可以緩解當(dāng)前疫苗壓力。

約翰霍普金斯健康中心傳染病專家 Amesh Adalja 博士認(rèn)為，saRNA 技術(shù)的優(yōu)勢在于增加供應(yīng)量，可以生產(chǎn)和供應(yīng)更多的劑量。這是應(yīng)對新型傳染病爆發(fā)的關(guān)鍵。

目前，Ziphius 已經(jīng)開發(fā)了一系列針對傳染病的疫苗，重點(diǎn)關(guān)注空氣傳播、粘膜傳播和媒介傳播三大類傳染病。

能否掀起新熱潮？ 

據(jù)市場調(diào)研機(jī)構(gòu) Brandessence Market Research 統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)到 2026 年，mRNA 疫苗和療法市場規(guī)模將會(huì)達(dá)到 29 億美元，年增長率約為 30%。mRNA 技術(shù)的市場規(guī)模和應(yīng)用潛力比較樂觀。

不過，就 saRNA 技術(shù)本身來說，這項(xiàng)技術(shù)并非新概念，需要客觀看待。

眾所周知，mRNA 疫苗可以分為兩種類型，一種是自我擴(kuò)增 mRNA（saRNA）疫苗，另一種是非復(fù)制型 mRNA 疫苗。整體來看，這兩種疫苗類型同時(shí)起步，不過整體研發(fā)進(jìn)展還存在一定差距。

通常 mRNA 腫瘤疫苗采用非復(fù)制型 mRNA 技術(shù)，此前 Moderna 和 BioNTech 獲緊急使用授權(quán)的兩款 mRNA 疫苗也均為非復(fù)制型疫苗。不過，BioNTech 同步開發(fā)了針對新冠病毒的 saRNA 疫苗，此前已經(jīng)推進(jìn)到臨床階段。

事實(shí)上，早在 2012 年諾華已經(jīng)開始了自我擴(kuò)增型 mRNA 疫苗的開發(fā)，2015 年諾華將 RNA 疫苗業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)賣給了 GSK，目前 GSK 將一款針對狂犬病毒的 saRNA 疫苗已經(jīng)推進(jìn)到臨床 I 期階段，同時(shí)其針對新冠病毒的 saRNA 疫苗也進(jìn)入臨床 I 期。

saRNA 技術(shù)是否能掀起一股疫苗開發(fā)新熱潮？

國內(nèi)mRNA疫苗研發(fā)公司深信生物創(chuàng)始人李林鮮認(rèn)為，saRNA技術(shù)并非新概念，整體來看，這兩類mRNA疫苗最開始是在同一時(shí)期出現(xiàn)的，需要客觀全面看待這一技術(shù)。

香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系助理教授史家海與李林鮮的觀點(diǎn)頗為相似，他也認(rèn)為，saRNA 概念并不新鮮。

“saRNA 的原理是利用 RNA 病毒的自我復(fù)制能力，在 mRNA 里面表達(dá)一些病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白。這種方式的優(yōu)勢在于可以大量持續(xù)表達(dá)病毒蛋白，同時(shí)可以擴(kuò)增并維持在一定的表達(dá)強(qiáng)度；不足之處是比較難控制，可能需要用 RNAi 抑制表達(dá)；會(huì)大量表達(dá)病毒蛋白；此外由于無法合成太長 RNA，多了這么多病毒蛋白，就沒法合成很大的蛋白”，史家海說。

“最后，需要解決病毒蛋白擴(kuò)增問題，同時(shí)還要面臨 FDA 審批問題”，史家海補(bǔ)充道。

至于 Ziphius 能否基于 saRNA 技術(shù)開發(fā)出真正的 “下一代” mRNA 疫苗，還需要更多的技術(shù)細(xì)節(jié)以及后續(xù)臨床數(shù)據(jù)來佐證。