生物傳感器技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀與展望

從上世紀(jì)60年代Clark和Lyon提出生物傳感器的設(shè)想開(kāi)始，生物傳感器的發(fā)展已經(jīng)距今已有40 多年的歷史了。作為一門在生命科學(xué)和信息科學(xué)之間發(fā)展起來(lái)的一門交叉學(xué)科，生物傳感器在發(fā)酵工藝、環(huán)境監(jiān)測(cè)、食品工程、臨床醫(yī)學(xué)、軍事及軍事醫(yī)學(xué)等方面得到了深度重視和廣泛應(yīng)用。隨著社會(huì)的進(jìn)一步信息化，生物傳感器必將獲得越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

一、生物傳感器的定義與其發(fā)展歷史回顧

作為生物，最基本特征之一就是能夠?qū)ν饨绲母鞣N刺激作出反應(yīng)。其所以能夠如此，首先是由于生物能感受外界的各類刺激信號(hào)，并將這些信號(hào)轉(zhuǎn)換成體內(nèi)信息處理系統(tǒng)所能接收并處理的信號(hào)。例如，人能通過(guò)眼、耳、鼻、舌、身等感覺(jué)器官將外界的光、聲溫度及其它各種化學(xué)和物理信號(hào)轉(zhuǎn)換成人體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)等信息處理系統(tǒng)能夠接收和處理的信號(hào)。現(xiàn)代和未來(lái)的信息社會(huì)中，信息處理系統(tǒng)要對(duì)自然和社會(huì)的各種變化作出反應(yīng)，首先需要通過(guò)傳感器將外界的各種信息接下來(lái)并轉(zhuǎn)換成信息系統(tǒng)中的信息處理單元（即計(jì)算機(jī)）能夠接收和處理的信號(hào)。

生物傳感器定義為"使用固定化的生物分子(immobilized biomolecules)結(jié)合換能器，用來(lái)偵測(cè)生體內(nèi)或生體外的環(huán)境化學(xué)物質(zhì)或與之起特異性交互作用后產(chǎn)生響應(yīng)的一種裝置"。生物傳感器由兩個(gè)主要關(guān)鍵部份所構(gòu)成，一為來(lái)自于生物體分子、組織部份或個(gè)體細(xì)胞的分子辨認(rèn)組件，此一組件為生物傳感器信號(hào)接收或產(chǎn)生部份。另一為屬于硬件儀器組件部份，主要為物理信號(hào)轉(zhuǎn)換組件。因此，如何已生化方法分離、純化甚或設(shè)計(jì)合成特定的生物活性分子(biological active materials)，結(jié)合精確而且響應(yīng)快速的物理?yè)Q能器(transducers)組合成生物傳感器反應(yīng)系統(tǒng)，實(shí)為研究生物傳感器的主要目的。

生物傳感器可以如上述的那樣，依照其感受器中所采用的生命物質(zhì)而稱為組織傳感器、細(xì)胞傳感器、酶?jìng)鞲衅鞯鹊?，也可根?jù)所監(jiān)測(cè)的物理量、化學(xué)量或生物量而命名為熱傳感器、光傳感器、胰島素傳感器等，還可根據(jù)其用途統(tǒng)稱為免疫傳感器。藥物傳感器等等。生物傳感器中的信號(hào)轉(zhuǎn)換器，與傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)換器并沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別。例如，可以利用電化學(xué)電極、場(chǎng)效應(yīng)管、熱每器件、壓電器件、光電器件等器件作為生物傳感器中的信號(hào)轉(zhuǎn)換器。依照信號(hào)轉(zhuǎn)換器的不同，也可將生物傳感器進(jìn)行分類，如壓電晶體生物傳感器、場(chǎng)效應(yīng)管生物傳感器等。

生物傳感器的發(fā)展，自1962年Clark和Lyon兩人提出酵素電極的觀念以后，YSI公司于七零年代即積極投入商品化開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)，啟開(kāi)了第一代生物傳感器于1979年投入醫(yī)檢市場(chǎng)，最早的商品為血糖測(cè)試用酵素電極。YSI公司的上市成功與八零年代電子信息業(yè)的蓬勃發(fā)展有很密切的關(guān)系，并且一舉帶動(dòng)了生物傳感器的研發(fā)熱潮。Medisense公司繼續(xù)以研發(fā)第一代酵素電極為主，于1988年由于成功的開(kāi)發(fā)出調(diào)節(jié)(mediator)分子來(lái)加速響應(yīng)時(shí)間與增強(qiáng)測(cè)試靈敏度而聲名大噪，并以筆型(Pen 2)及信用卡型(companion 2)之便攜式小型生物傳感器產(chǎn)品，于1988年上市后立即襲卷70%以上的第一代產(chǎn)品市場(chǎng)，成為生物傳感器業(yè)的盟主。第二代的生物傳感器定義為使用抗體或受體蛋白當(dāng)分子識(shí)別組件，換能器的選用則朝向更為多樣化，諸如場(chǎng)效半導(dǎo)體(FET)，光纖(FOS)，壓晶體管(PZ)，表面聲波器(SAW)等。雖然第二代的生物傳感器，自八零年代中期即開(kāi)始引起廣泛的研發(fā)興趣，但一般認(rèn)為尚未達(dá)醫(yī)檢應(yīng)用階段，預(yù)定相關(guān)技術(shù)須待世紀(jì)末前方能成熟。目前可稱的上第二代的生物傳感器產(chǎn)品為1991年上市的瑞典商Pharmacia所推出的BIAcore與BIAlite兩項(xiàng)產(chǎn)品。

Pharmacia公司于1985年成功地開(kāi)發(fā)出表面薄膜共振技術(shù)(SPR, Surface Plasma Resonance)，利用此一光學(xué)特性開(kāi)發(fā)出可以于10-6g/ml到10-11g/ml之低濃度下，進(jìn)行生物分子間交互作用的實(shí)時(shí)偵測(cè)式生物感測(cè)儀器。第三代的生物傳感器定位在更具攜帶式，自動(dòng)化，與實(shí)時(shí)測(cè)定功能。

二、生物傳感器的分類

生物傳感器微生物電子產(chǎn)品(bioelectronic product)。為了能夠獲得最佳的信號(hào)傳遞，固定化的生物組件通常與信號(hào)轉(zhuǎn)換組件緊密地接合在一起?；旧希尚盘?hào)產(chǎn)生方式(mode of signal generation)的不同，可以將生物傳感器區(qū)分成兩種主要類型：

1.生物親和性傳感器(Bioaffinity sensors)

當(dāng)固定生物組件與待測(cè)定之分析物發(fā)生親和性結(jié)合(bioaffinity binding)時(shí)，造成生物分子形狀改變與/或引起諸如荷電、厚度、質(zhì)量、熱量或光學(xué)等物理量的變化。此種經(jīng)由分子辨認(rèn)─結(jié)合類型的生物傳感器有免疫傳感器、化學(xué)受體傳感器等，其分析可為荷爾蒙、蛋白質(zhì)、醣類、抗原或抗體，而相對(duì)應(yīng)的受體可為荷爾蒙受體、染劑、外源凝集素(lectins)、抗體或抗原等。

2.生物催化型感應(yīng)器(Biocatalytic biosensors)

此類傳感器之信號(hào)偵測(cè)并不在于分子辨認(rèn)─結(jié)合的階段，而且當(dāng)固定劃分子與待測(cè)物反應(yīng)后，產(chǎn)生生化代謝物質(zhì)，再經(jīng)特定電極偵測(cè)特定代謝物后以電子訊號(hào)表現(xiàn)出來(lái)。最為人所熟悉的為屬第一代生物傳感器的酵素電極。目前有關(guān)此類生物傳感器的兩個(gè)主要研究發(fā)展方向?yàn)?1)使用酵素共軛物(enzyme conjugates)、環(huán)系酵素群(cycling enzymes)和系列酵素來(lái)組合生物傳感器，(2)使用微生物細(xì)胞或動(dòng)、植物組織切片或可滲透性細(xì)胞(permealized cells)等來(lái)當(dāng)作分子辨認(rèn)組件。

三、生物傳感器在當(dāng)前的主要應(yīng)用領(lǐng)域

1.發(fā)酵工業(yè)

因?yàn)榘l(fā)酵過(guò)程中常存在對(duì)酶的干擾物質(zhì)，并且發(fā)酵液往往不是清澈透明的，不適用于光譜等方法測(cè)定。而應(yīng)用微生物傳感器則極有可能消除干擾，并且不受發(fā)酵液混濁程度的限制。同時(shí)，由于發(fā)酵工業(yè)是大規(guī)模的生產(chǎn)，微生物傳感器其成本低設(shè)備簡(jiǎn)單的特點(diǎn)使其具有極大的優(yōu)勢(shì)。所以具有成本低、設(shè)備簡(jiǎn)單、不受發(fā)酵液混濁程度的限制、能消除發(fā)酵過(guò)程中干擾物質(zhì)的干擾的微生物傳感器發(fā)酵工業(yè)中得到了廣泛的應(yīng)用。

2.食品工業(yè)

生物傳感器可以用來(lái)檢測(cè)食品中營(yíng)養(yǎng)成分和有害成分的含量、食品的新鮮程度等。如已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)的酶電極型生物傳感器可用來(lái)分析白酒、蘋果汁、果醬和蜂蜜中的葡萄糖含量，從而衡量水果的成熟度。采用亞硫酸鹽氧化酶為敏感材料制成的電流型二氧化硫酶電極可用于測(cè)定食品中的亞硫酸含量。此外，也有用生物傳感器測(cè)定色素和乳化劑的應(yīng)用。

3.醫(yī)學(xué)領(lǐng)域

生物傳感器在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也發(fā)揮著越來(lái)越大的作用：臨床上用免疫傳感器等生物傳感器來(lái)檢測(cè)體液中的各種化學(xué)成分，為醫(yī)生的診斷提供依據(jù)；在軍事醫(yī)學(xué)中，對(duì)生物毒素的及時(shí)快速檢測(cè)是防御生物武器的有效措施。生物傳感器已應(yīng)用于監(jiān)測(cè)多種細(xì)菌、病毒及其毒素。生物傳感器還可以用來(lái)測(cè)量乙酸、乳酸、乳糖、尿酸、尿素、抗生素、谷氨酸等各種氨基酸，以及各種致癌和致變物質(zhì)。

4.環(huán)境監(jiān)測(cè)

環(huán)保問(wèn)題已經(jīng)引起了全球性的廣泛關(guān)注，用于環(huán)境監(jiān)測(cè)的專業(yè)儀器市場(chǎng)也越來(lái)越大，目前已經(jīng)有相當(dāng)數(shù)量的生物傳感器投入到大氣和水中各種污染物質(zhì)含量的監(jiān)測(cè)中去，在發(fā)達(dá)國(guó)家如英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、西班牙和瑞典，在水質(zhì)檢測(cè)過(guò)程都采用了生物冷光型的生物傳感器。生物傳感器因其具有快速，連續(xù)在線監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，相信在未來(lái)，還會(huì)有更廣泛的應(yīng)用。

四、未來(lái)的展望

生物傳感器是一個(gè)多學(xué)科交叉的高技術(shù)領(lǐng)域，伴隨著生物科學(xué)、信息科學(xué)和材料科學(xué)等相關(guān)學(xué)科的高速發(fā)展，生物傳感器的發(fā)展將會(huì)有以下新特點(diǎn)：

1.功能更加全面，并向微型化發(fā)展

未來(lái)的生物傳感器將進(jìn)一步涉及醫(yī)療保健、食品檢測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、發(fā)酵工業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域。當(dāng)前生物傳感器研究中的重要內(nèi)容之一就是研究能代替生物視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和觸覺(jué)等感覺(jué)器官的生物傳感器,即仿生傳感器。而且隨著微加工技術(shù)和納米技術(shù)的進(jìn)步，生物傳感器將不斷地微型化，各種便攜式生物傳感器的出現(xiàn)使人們面前。

2.智能化程度更高

未來(lái)的生物傳感器將會(huì)和計(jì)算機(jī)完美緊密的結(jié)合，能夠自動(dòng)采集數(shù)據(jù)、處理數(shù)據(jù)，可以更科學(xué)、更準(zhǔn)確地提供結(jié)果，實(shí)現(xiàn)采樣、進(jìn)樣、最終形成檢測(cè)的自動(dòng)化系統(tǒng)。同時(shí), 芯片技術(shù)將越來(lái)越多地進(jìn)入傳感器領(lǐng)域,實(shí)現(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的集成化、一體化。

但是，要使生物傳感器盡快被市場(chǎng)接受，還要具備以下條件：

（1）足夠的敏感性和準(zhǔn)確性。
（2）操作簡(jiǎn)單。
（3）價(jià)格便宜，容易進(jìn)行批量生產(chǎn)。
（4）生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)測(cè)。
（5）使用壽命長(zhǎng)。

相信隨著一些關(guān)鍵技術(shù)（如固定化技術(shù)）的進(jìn)一步完善，隨著人們對(duì)生物體認(rèn)識(shí)的不斷深入，隨著各學(xué)科的不斷發(fā)展，生物傳感器必將在未來(lái)必將會(huì)更大的作為。